Xalkori

В 1 твердой капсуле содержится 200 или 250 мг кризотиниба.

Действие

Селективный низкомолекулярный ингибитор рецептора тирозинкиназы ALK (RTK) и его онкогенных вариантов (т.е. слияние ALK и выбранные мутации ALK) и ингибитор RTK рецептора фактора роста гепатоцитов. Кризотиниб проявляет зависимое от концентрации ингибирование активности киназ ALK и c-Met в биохимических анализах и ингибирует фосфорилирование и модулируемые киназозависимые фенотипы в клеточных анализах. Кризотиниб проявлял сильную и селективную ингибирующую активность и индуцировал апоптоз в линиях опухолевых клеток, затронутых событиями типа слияния ALK (включая EML4-ALK и NPM-ALK) или амплификацией локуса гена ALK или MET. Кризотиниб показал противоопухолевую эффективность, в том числе значительную циторедуктивную противоопухолевую активность, у мышей после ксенотрансплантата опухолей, экспрессирующих слитые белки ALK. Противоопухолевая эффективность кризотиниба была дозозависимой и коррелировала с фармакодинамическим ингибированием фосфорилирования слитых белков ALK (включая EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo. После однократного перорального приема натощак абсорбция кризотиниба достигает пиковых концентраций в течение 4–6 ч. При приеме дважды в день стабильное состояние достигается в течение 15 дней. Абсолютная биодоступность кризотиниба оценивается в 43% после однократного перорального приема 250 мг. На 91% связывается с белками плазмы. Исследования in vitro показали, что CYP3A4 / 5 является основным ферментом, участвующим в метаболическом клиренсе кризотиниба. Основными метаболическими путями у людей были окисление пиперидинового кольца до кризотиниблактама и O-деалкилирование с последующей конъюгацией O-деалкилированных метаболитов в фазе 2. T0,5 составляет 42 ч. Прибл. 53% и 2,3% введенной дозы кризотиниба в неизмененном виде были обнаружены с фекалиями и мочой соответственно.

Дозировка

Устно. При отборе пациентов для лечения необходимо провести точный и подтвержденный тест на ALK или ROS1. Оценку ALK-положительного или ROS1-положительного НМРЛ следует проводить в лабораториях с подтвержденным опытом использования специализированных технологий, используемых в таких тестах. Взрослые: 250 мг два раза в день, лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. После объективного прогрессирования заболевания у некоторых пациентов можно рассмотреть возможность продления лечения, но дополнительных преимуществ не было. Если доза пропущена, препарат следует принять как можно скорее, если до следующей дозы не осталось менее 6 часов. Регулировка дозы. В зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости может потребоваться отмена препарата и / или снижение дозы. Когда необходимо снижение дозы, дозу следует уменьшить до 200 мг два раза в сутки. Если требуется дальнейшее снижение дозы, ее можно скорректировать до 250 мг один раз в сутки с учетом индивидуальной безопасности и переносимости. При гематологических побочных реакциях (кроме лимфопении): степень 3 - препарат следует отменить до степени ≤2, затем возобновить с тем же графиком дозирования; Степень 4 - прекратите лечение до степени ≤2, затем вернитесь к 200 мг дважды в день, а в случае рецидива прекратите лечение до степени ≤2, затем вернитесь к 250 мг один раз в день, затем окончательно прекратите лечение при степени ≤2. При рецидиве степени 4. В случае негематологической токсичности: повышение АЛТ или АСТ 3 или 4 степени при повышении общего билирубина степени ≤1. - Прекратите прием препарата до степени ≤1. или исходный уровень, затем вернитесь к 200 мг два раза в день; Повышение уровня АЛТ или АСТ 2, 3 или 4 степени с одновременным повышением общего билирубина 2, 3 или 4 степени (при отсутствии холестаза или гемолиза) - окончательно прекратить лечение; пневмония любой степени (не связанная с прогрессированием НМРЛ, другими заболеваниями легких, инфекцией или радиационным эффектом) - прекратить прием препарата при подозрении на него и окончательно прекратить прием при диагностировании; Удлинение интервала QTc 3 степени - прекратите лечение до степени ≤1, затем вернитесь к 200 мг два раза в день; Удлинение интервала QTc 4 степени - окончательно прекратить лечение; Брадикардия 2, 3 степени - прекратите лечение до степени ≤ 1 или ЧСС 60 или выше, оцените сопутствующие препараты брадикардии, а также гипотензивные средства - если брадикардия индуцирована и прекращена, или корректировка дозы , возобновите ранее применявшуюся дозу кризотиниба при степени ≤ 1 или при частоте сердечных сокращений 60 или выше, и если причина брадикардии не установлена, или если брадикардия не была прекращена или изменена, возобновите кризотиниб в уменьшенной дозе. доза после достижения Grade ≤ 1 или частоты сердечных сокращений 60 или выше; Брадикардия 4 степени - окончательно прекратить лечение, если причина брадикардии не известна, какое из сопутствующих лекарств; Если основная причина брадикардии определена и доза препарата отменена или доза изменена, возобновите лечение 250 мг один раз в день после достижения степени ≤ 1 или при частоте сердечных сокращений 60 или выше с частым мониторингом; Заболевания глаз 4 степени (потеря зрения) - прекратить лечение. Особые группы пациентов. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени или у пожилых пациентов корректировка начальной дозы кризотиниба не требуется. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 200 мг два раза в сутки. У пациентов с сильно сниженной функцией печени рекомендуемая начальная доза составляет 250 мг 1 раз в сутки. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, не требующих перитонеального диализа или гемодиализа, начальную дозу кризотиниба перорально следует уменьшить до 250 мг один раз в сутки. После не менее 4 недель лечения доза может быть увеличена до 200 мг два раза в день в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости. Препарат можно принимать во время еды или без нее. Колпачки. не раздавливайте, не растворяйте и не открывайте.

Показания

Лечение первой линии у взрослых ALK-позитивных (ALK-позитивных NSCLC) пациентов (перестройки в гене киназы анапластической лимфомы) немелкоклеточного рака легкого (ALK-позитивных).Лечение взрослых пациентов с ранее леченным ALK-положительным распространенным немелкоклеточным раком легкого. Лечение взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, положительным по ROS1.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к кризотинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Меры предосторожности

Вызванная лекарствами гепатотоксичность, приводящая к смерти, была зарегистрирована менее чем у 1% пациентов в клинических испытаниях, а также о сопутствующем повышении АЛТ более чем в 3 раза выше ULN (верхний предел нормы) и общего билирубина до более чем 2 x ULN без увеличения активность щелочной фосфатазы. Повышение лабораторных показателей 3 и 4 степени обычно протекало бессимптомно и разрешалось после отмены препарата. Повышение аминотрансфераз обычно происходило в течение первых 2 месяцев лечения. С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени. Функциональные пробы печени должны проводиться, включая измерения АЛТ, АСТ и общего билирубина, два раза в месяц в течение первых 2 месяцев лечения, затем ежемесячно и по клиническим показаниям, с более частым тестированием, необходимым для повышения степени 2. 3 и 4 В клинических испытаниях 1% пациентов были связаны с развитием тяжелой, опасной для жизни или фатальной пневмонии у 1% пациентов. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет развития респираторных симптомов, указывающих на пневмонию. При подозрении на пневмонию лечение следует прекратить. Следует исключить другие причины пневмонии и окончательно прекратить лечение пациентов с связанной с лечением пневмонией. Кроме того, наблюдается удлинение интервала QTc, что может привести к повышенному риску желудочковой тахиаритмии (например, torsade de pointes) или внезапной смерти. Риск удлинения QTc может быть выше у пациентов, принимающих сопутствующие антиаритмические препараты, и у пациентов с основным сердечным заболеванием, брадикардией или электролитными нарушениями (например, вторичными по отношению к диарее и рвоте); Таким пациентам следует проявлять осторожность, и во время лечения следует рассмотреть возможность периодического мониторинга электрокардиограмм и электролитов. По возможности следует избегать одновременного применения кризотиниба с другими препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений (например, бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, кроме дигидропиридина, такими как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин), из-за повышенного риска симптоматической брадикардии. Следует регулярно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление. Рекомендации по лечению пациентов, у которых развивается симптоматическая брадикардия, см. В разделе «Позология». О серьезных, опасных для жизни или смертельных побочных эффектах, таких как сердечная недостаточность, сообщалось в ходе клинических испытаний и в постмаркетинговых условиях. Пациенты с сердечными нарушениями и без них, получающие кризотиниб, должны находиться под наблюдением на предмет признаков и симптомов сердечной недостаточности (одышка, отек, быстрое увеличение веса из-за задержки жидкости). Если наблюдаются такие симптомы, следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения, уменьшения дозы или прекращения лечения. Из-за частых случаев нейтропении и лейкопении пациенты должны контролироваться с помощью анализа крови с мазком по клиническим показаниям, с аномалиями 3 или 4 степени, лихорадкой или инфекцией, требующими более частых повторных анализов. Были сообщения о смертельной перфорации желудочно-кишечного тракта в условиях постмаркетингового лечения кризотиниба. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с риском перфорации желудочно-кишечного тракта (например, с дивертикулитом в анамнезе, желудочно-кишечными метастазами, одновременным лечением лекарственными средствами с известным риском перфорации желудочно-кишечного тракта). У пациентов с перфорацией желудочно-кишечного тракта прием кризотиниба следует прекратить. Пациентам в начале и во время лечения кризотинибом рекомендуется мониторинг функции почек. Особую осторожность следует проявлять пациентам с факторами риска или с почечной недостаточностью в анамнезе. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, не требующих перитонеального диализа или гемодиализа, дозу кризотиниба следует скорректировать. В случае стойких или усугубляющихся нарушений зрения следует рассмотреть возможность консультации офтальмолога. Доступны ограниченные данные о пациентах с диагнозом ALK-положительная или ROS1-положительная неаденокарцинома NSCLC, включая плоскоклеточный рак.

Нежелательная активность

Очень часто: нейтропения, анемия, лейкопения, снижение аппетита, невропатия, дисгевзия, нарушения зрения, головокружение, брадикардия, рвота, тошнота, диарея, запор, боли в животе, повышение уровня трансаминаз, сыпь, утомляемость, отек. Часто: гипофосфатемия, сердечная недостаточность, удлинение интервала QT на ЭКГ, обмороки, интерстициальная пневмония, эзофагит, диспепсия, повышение щелочной фосфатазы в крови, киста почек, повышение креатинина в крови, снижение тестостерона в крови. Нечасто: перфорация желудочно-кишечного тракта, печеночная недостаточность, острая почечная недостаточность, почечная недостаточность.

Беременность и период лактации

Не используйте это лекарство во время беременности, если клиническое состояние женщины не требует лечения. При беременности препарат может нанести вред нерожденному ребенку. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Беременные женщины или женщины, которые забеременели во время приема кризотиниба, а также мужчины, которые беременны во время приема своих партнеров, должны быть проинформированы о потенциальной опасности для плода. Неизвестно, выделяется ли кризотиниб и его метаболиты с грудным молоком, поэтому следует избегать кормления грудью во время приема этого лекарства. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности при приеме этого лекарства. Во время терапии и в течение как минимум 90 дней после прекращения лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. Плодородие. Препарат может ухудшить мужскую и женскую фертильность. И мужчинам, и женщинам перед лечением следует проконсультироваться по поводу сохранения фертильности.

Комментарии

Следует проявлять осторожность при управлении автомобилем или работе с механизмами из-за возможных нарушений зрения, головокружения или усталости.

Взаимодействия

Одновременный прием кризотиниба с сильными ингибиторами CYP3A может повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови; При одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A (некоторых ингибиторов протеазы, таких как атазанавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и некоторых азольных противогрибковых средств, таких как итраконазол, кетоконазол и вориконазол, следует исключить некоторые макролиды, например кларитромицин, теландлеитромицин). Грейпфрут и грейпфрутовый сок также могут повышать концентрацию кризотиниба в плазме, и этого следует избегать. Кроме того, не было установлено влияние ингибиторов CYP3A на воздействие кризотиниба в стабильном состоянии. Совместное применение кризотиниба с сильными индукторами CYP3A может снизить плазменные концентрации кризотиниба; Следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A, включая, помимо прочего, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и зверобой. Кроме того, не было установлено влияние индукторов CYP3A на постоянное воздействие кризотиниба. Следует избегать одновременного применения кризотиниба с субстратами CYP3A с узким терапевтическим индексом, включая альфентанил, цизаприд, циклоспорин, производные эрготамина, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус; Когда требуется комбинированная терапия, следует проводить тщательный клинический мониторинг. Исследования in vitro показывают, что кризотиниб является ингибитором CYP2B6, поэтому кризотиниб может повышать концентрацию в плазме совместно вводимых препаратов, которые метаболизируются CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренц). Исследования in vitro на гепатоцитах человека показывают, что кризотиниб может индуцировать ферменты, регулируемые рецептором прегнана X (PXR) и конститутивным рецептором андростана (CAR) . Однако при совместном применении кризотиниба с исследовательским субстратом CYP3A4 мидазоламом индукции in vivo не наблюдалось. Следует соблюдать осторожность при назначении кризотиниба с агентами, которые в основном метаболизируются этими ферментами. Стоит отметить, что эффективность одновременно применяемых оральных контрацептивов может измениться. Ингибирующий эффект кризотиниба на UGT, в частности на UGT1A1, не установлен; Следует проявлять осторожность при назначении кризотиниба в сочетании с субстратами UGT, такими как парацетамол, морфин или иринотекан. На основании исследований in vitro ожидается, что кризотиниб ингибирует P-gp в кишечнике, поэтому введение кризотиниба с препаратами, которые являются субстратами P-gp (например, дигоксином, дабигатраном, колхицином, правастатином), может усилить их терапевтический эффект. и вызвать побочные эффекты; При применении кризотиниба с этими препаратами рекомендуется тщательный клинический контроль. В клинических испытаниях при применении кризотиниба наблюдалось удлинение интервала QT; следует внимательно рассмотреть одновременный прием кризотиниба с лекарствами, которые, как известно, удлиняют интервал QT, или лекарствами, которые могут вызывать пуанутые трепетания (например, класс IA или антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид) , ибутилид], метадон, цизаприд, моксифлоксацин, нейролептики и др.); В случае комбинированной терапии этими препаратами следует контролировать интервал QT. В клинических испытаниях сообщалось о брадикардии, поэтому сообщалось о брадикардии, когда кризотиниб использовался в сочетании с замедлителем сердечной деятельности (например, блокаторами кальциевых каналов, отличными от производных дигидропиридина, такими как верапамил и дилтиазем, бета-блокаторами, клонидином, гуанфацином, дигоксином, ингибиторами мефлохина, ) следует соблюдать осторожность из-за риска брадикардии.

Препарат содержит вещество: Кризотиниб.