Javlor

1 мл концентрата содержит 25 мг винфлунина (в виде дитартрата).

Действие

Противоопухолевый препарат. Связываясь с тубулином на участках связывания алкалоидов барвинка или рядом с ними, винфлунин ингибирует его полимеризацию в микротрубочках, нарушает динамику микротрубочек, вызывает прогрессирующее ингибирование образования митотического веретена и, как результат, останавливает митоз и гибель клеток в результате апоптоза. In vivo винфлунин проявляет сильную противоопухолевую активность в различных моделях рака человека на мышах, как с точки зрения продления времени выживания, так и с точки зрения ингибирования роста опухоли. Фармакокинетика винфлунина линейна в диапазоне доз (от 30 мг / м2 до 400 мг / м2), применяемых у онкологических больных. Концентрация винфлунина в крови во многом коррелирует с выраженностью лейкопении, нейтропении и утомляемости. Примерно 67% его связывается с белками плазмы. Конечный объем распределения высокий, около 35 л / кг, что предполагает обширное распределение в тканях. Он метаболизируется с участием полифункциональных эстераз до 4-O-деацетилванияфлунина (DVFL) - активного метаболита и основного метаболита в крови, а также CYP3A4 до других неактивных метаболитов. T0,5 винфлунина в конечной фазе составляет примерно 40 ч. DVFL образуется медленнее и выводится медленнее (T0,5 примерно 120 ч). Винфлунин и его метаболиты выводятся с калом (2/3) и мочой (1/3).

Дозировка

Внутривенно. Лечение должно начинаться только врачом, имеющим опыт применения противораковых препаратов, и ограничиваться отделениями, специализирующимися на проведении цитотоксической химиотерапии. Перед началом каждого цикла лечения следует проводить полный анализ крови. Чтобы начать лечение (первое введение), начальная АНК должна быть ≥ 1500 / мм3, количество тромбоцитов ≥ 100000 / мм3. Рекомендуемая доза винфлунина составляет 320 мг / м2. каждые 3 недели. Если статус эффективности (PS) ВОЗ / ECOG равен 1 или 0 и ранее было облучение таза, лечение следует начинать с дозы 280 мг / м2. В отсутствие какой-либо гематологической токсичности в цикле 1, приводящей к отсрочке или уменьшению дозы, доза может быть увеличена до 320 мг / м2 каждые 3 недели для последующих циклов. Задержка дозирования в последующих циклах из-за токсичности. Для пациентов с АНК 3 или тромбоцитами 3 в день инфузии лечение следует отложить до улучшения (АНК ≥ 1000 / мм3 и тромбоцитов ≥ 100000 / мм3) и при необходимости скорректировать дозу; если в течение 2 недель улучшения не наступает, лечение следует прекратить. Если в день запланированной инфузии возникает умеренная, тяжелая или опасная для жизни токсичность на орган-мишень, лечение следует отложить до тех пор, пока пациент не выздоровеет от умеренной токсичности или не исчезнет без признаков токсичности, или пока не будет достигнуто исходное состояние пациента и при необходимости скорректирована доза; если в течение 2 недель улучшения не наступает, лечение следует прекратить. Лечение следует прекратить, если ишемия миокарда возникает у пациентов с инфарктом миокарда или стенокардией в анамнезе. Корректировка дозы в зависимости от токсичности. Если у пациента наблюдается нейтропения 4 степени (ANC 3)> 7 дней или фебрильная нейтропения (ANC 3 и лихорадка ≥ 38,5 ° C) или мукозит или запор 2 степени ≥ 5 дней или ≥ 3 степеньлюбой продолжительности или любого другого типа токсичности степени ≥ 3 (за исключением рвоты или тошноты 3 степени), для первого такого нежелательного явления дозу винфлунина следует уменьшить до 280 мг / м2. (для начальной дозы 320 мг / м2) или до 250 мг / м2 (для начальной дозы 280 мг / м2); для случая 2 дозу винфлунина следует снизить до 250 мг / м2. (в случае начальной дозы 320 мг / м2) или окончательно прекратить лечение (в случае начальной дозы 280 мг / м2); для случая 3 лечение следует полностью прекратить (при начальной дозе 320 мг / м2). Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени. Коррекция дозы не требуется для пациентов с протромбиновым временем> 70% от нормы (PW) и хотя бы одним из следующих критериев: . Доза 200 мг / м2 один раз в 3 недели рекомендуется пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью B) или пациентам с протромбиновым временем ≥ 50% PW и билирубином> 3 x ULN и с аминотрансферазами> ULN и GGT> ULN. Винфлунин не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) или у пациентов с протромбиновым временем 5 x ULN или с изолированными трансаминазами> 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN только при наличии метастатического печень) или с уровнем GGT> 15 x ULN. Коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью. CCr (клиренс креатинина)> 60 мл / мин - коррекции дозы не требуется. Умеренная почечная недостаточность (40 мл / мин ≤ CCr ≤ 60 мл / мин) - 280 мг / м2 1 раз в 3 недели Тяжелая почечная недостаточность (20 мл / мин ≤ CCr ≤ 40 мл / мин) - 250 мг / м2 поверхности тела каждые 3 недели. При возникновении токсичности скорректируйте дозу для последующих циклов лечения, как указано ниже. Коррекция дозы у пожилых пациентов. Для пациентов в возрасте 2 лет каждые 3 недели коррекции дозы не требуется. Для пациентов старше 80 лет - 250 мг / м2 каждые 3 недели. При возникновении токсичности дозу следует корректировать в последующих циклах лечения, как описано ниже. Корректировка дозы в зависимости от токсичности для пациентов с почечной недостаточностью или пожилых людей. Нейтропения 4 степени (ANC 3)> 7 дней или фебрильная нейтропения (ANC 3 и лихорадка ≥ 38,5 ° C) или мукозит или запор 2 степени ≥ 5 дней или ≥ 3 степени для любой продолжительности или другого типа Токсичность ≥ 3 степени (за исключением рвоты или тошноты 3 степени), при первом таком нежелательном явлении дозу винфлунина следует уменьшить до 250 мг / м2. (для начальной дозы 280 мг / м2) или до 225 мг / м2 (для начальной дозы 250 мг / м2); в случае события 2 лечение следует окончательно прекратить (независимо от начальной дозы винфлунина). Способ дачи. Перед введением концентрат необходимо развести (используя 0,9% раствор NaCl для инфузий или 5% раствор глюкозы для инфузий). Вводить только внутривенно в течение 20-минутной инфузии. Не вводить в виде болюса внутривенно. Интратекальное введение может быть фатальным. Препарат можно вводить как через пункцию периферических вен, так и через центральный доступ. При введении в периферическую вену винфлунин может вызвать раздражение вен; В случае небольших или твердых вен, лимфедемы или недавней пункции той же вены может быть предпочтительнее вводить препарат с использованием центрального венозного катетера. Чтобы предотвратить экстравазацию, перед началом инфузии убедитесь, что игла правильно расположена в вене. Чтобы промыть вену, всегда вводите как минимум такой же объем 0,9% раствора NaCl для инфузий или 5% раствора глюкозы для инфузий после разбавления препарата.

Показания

Монотерапия для лечения взрослых пациентов с запущенной или метастатической переходно-клеточной карциномой мочевыводящих путей после неэффективности предшествующей терапии платиной; Эффективность и безопасность винфлунина не были установлены у пациентов с показателем эффективности (PS) ≥2.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к винфлунину, другим алкалоидам барвинка или любому из вспомогательных веществ. Недавняя (в течение последних 2 недель) или текущая тяжелая инфекция. Базовый уровень абсолютного количества нейтрофилов (ANC) 3 для первого введения, базовый уровень ANC 3 для последующих введений. Подсчет тромбоцитов 3. Грудное вскармливание.

Меры предосторожности

Показаний к применению винфлунина у детей нет. Перед каждой инфузией винфлунина следует проводить полный анализ крови на уровень АНК, тромбоцитов и гемоглобина. Рекомендуемая доза должна быть уменьшена у пациентов с гематологической токсичностью. Используйте с осторожностью у пациентов с риском аритмий (включая застойную сердечную недостаточность, удлинение интервала QT в анамнезе, гипокалиемию) и у пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе (особенно у пациентов с инфарктом миокарда, ишемией или стенокардия). За пациентами, получающими препарат, следует тщательно наблюдать на предмет развития побочных эффектов со стороны сердца. При ишемии миокарда прием винфлунина следует прекратить. Из-за риска тяжелой гипонатриемии во время лечения винфлунином рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в крови. У пациентов с нарушением функции печени, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью дозу следует снизить у пациентов в возрасте ≥75 лет. Лечение винфлунином следует прекратить у пациентов с симптомами PRES (такими как головная боль, спутанность сознания, судороги, нарушения зрения, гипертония, тошнота, рвота). У пациентов, у которых развиваются симптомы PRES, следует контролировать артериальное давление. Для подтверждения диагноза рекомендуется визуализация головного мозга. Клинические и рентгенологические признаки обычно быстро исчезают без последствий после прекращения лечения. Из-за способности винфлунина вызывать запор пациентам следует рекомендовать соответствующую диету, включая пероральную гидратацию, потребление клетчатки и использование слабительных средств в дни с 1 по 5 или 7 цикла лечения. Пациенты с повышенным риском запора (например, сопутствующие опиоидные анальгетики, рак брюшины, абдоминальная резистентность, предшествующие обширные абдоминальные операции) должны получать осмотические слабительные один раз в день утром перед завтраком в дни с 1 по 7. . Дозу винфлунина следует скорректировать, если имеется желудочно-кишечная токсичность или мукозит.

Нежелательная активность

Очень часто: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, гипонатриемия, снижение аппетита, периферическая сенсорная нейропатия, запор, боль в животе, рвота, тошнота, стоматит, диарея, алопеция, миалгия, астения, утомляемость, реакции в месте инъекции. , лихорадка, похудание. Часто: нейтропения, инфекции (вирусные, бактериальные, грибковые), фебрильная нейтропения, гиперчувствительность, обезвоживание, бессонница, обморок, головная боль, головокружение, невралгия, дисгевзия, невропатия, боль в ухе, тахикардия, гипертензия, венозный тромбоз, воспаление. вены, гипотония, одышка, кашель, кишечная непроходимость, дисфагия, изменения в щечной части рта, несварение желудка, сыпь, крапивница, зуд, повышенное потоотделение, мышечная слабость, боли в суставах, спине, челюсти, конечностях, костях, скелет, боль в груди, озноб, боль, отек. Нечасто: нейтропенический сепсис, боль в опухоли (сообщалось в постмаркетинговом опыте), синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона (SIADH) (сообщалось после постмаркетингового исследования), периферическая моторная невропатия, нарушения зрения, головокружение, шум в ушах, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), боль в горле и гортани, болезненное глотание, расстройство желудка, эзофагит, поражения десен, сухость кожи, эритема, почечная недостаточность, экстравазация, повышение уровня трансаминаз, повышение масса тела. Редко: синдром задней обратимой энцефалопатии (сообщается в постмаркетинговом опыте).

Беременность и период лактации

Исследования на животных показали, что винфлунин обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием; существует потенциальный риск развития дефектов эмбриона и плода у человека. Винфлунин не следует использовать во время беременности без явной необходимости. Мужчинам и женщинам детородного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после последнего приема винфлунина. Если беременность наступает во время лечения, пациентку следует проинформировать о риске для будущего ребенка и тщательно наблюдать. Следует рассмотреть возможность генетического консультирования. Пациентам, желающим иметь детей после терапии, также рекомендуется генетическое консультирование. Во время лечения винфлунином кормление грудью противопоказано. Из-за возможности необратимого бесплодия, связанного с лечением винфлунином, рекомендуется сохранить образец спермы перед началом лечения.

Комментарии

В случае побочных эффектов, влияющих на способность концентрироваться и реагировать (например, усталость, головокружение, обмороки), не рекомендуется управлять автомобилем или пользоваться механизмами. Препарат следует хранить при 2-8 градусах С.

Взаимодействия

Винфлунин не обладает индукторными свойствами CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4, а также не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Фармакокинетических взаимодействий с цисплатином, карбоплатином, капецитабином, гемцитабином и доксорубицином не наблюдалось (хотя комбинация с доксорубицином несет особенно высокий риск гематологической токсичности). Винфлунин является субстратом Pgp, как и другие алкалоиды барвинка, но с более низким сродством - риск клинически значимых взаимодействий в этом механизме должен быть низким. Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, ритонавир, кетоконазол, итраконазол и грейпфрутовый сок) и сильные индукторы (например, рифампицин и зверобой - Hypericum perforatum) могут повышать или понижать уровни винфлунина и DVFL в крови соответственно - следует избегать комбинации винфлунина и этих препаратов. . Паклитаксел и доцетаксел (субстраты CYP3) могут немного замедлить метаболизм винфлунина. Одновременный прием винфлунина и других препаратов, удлиняющих интервал QT / QTc, не рекомендуется из-за повышенного риска аритмии. Использование винфлунина с пегилированным / липосомальным доксорубицином привело к явному увеличению концентрации на 15–30% и явному снижению AUC доксорубицина в 2–3 раза, в то время как не концентрация метаболита доксорубицинола (такие изменения могут быть связаны с адсорбцией винфлунина на липосомном распределении и изменением распределения липосом). компоненты крови) - используйте этот вид комбинации с осторожностью. Одновременный прием опиоидных анальгетиков с винфлунином может увеличить риск запора.

В составе препарата содержится вещество: винфлунин.