Ингибиторы тирозинкиназы - это препараты, применяемые при лечении рака. Действие этой группы веществ основано на блокировании определенного типа ферментов - тирозинкиназ. Исследования последних 30 лет показали, что эти ферменты проявляют повышенную активность в опухолевых поражениях. Ингибиторы тирозинкиназы используются в таргетной терапии против раковых клеток.
Оглавление
- Что такое фармакотерапия рака?
- Как возникают неопластические изменения?
- Какова функция тирозинкиназ?
- Каковы последствия нарушения функции тирозинкиназ?
- Как действуют ингибиторы тирозинкиназы?
- Ингибиторы нерецепторной тирозинкиназы
- Ингибиторы рецепторной тирозинкиназы
- Побочные эффекты ингибиторов тирозинкиназы
Ингибиторы тирозинкиназы (TKI) относятся к группе лекарств, имеющих молекулярную направленность и используемых для лечения рака. При использовании в составе таргетной терапии они действуют избирательно и дают значительно меньше побочных эффектов.
Что такое фармакотерапия рака?
Основным методом фармакологического лечения опухолевых изменений является химиотерапия. Из-за повреждений раковые клетки могут делиться неограниченно. Они также не подпадают под действие программы естественной гибели клеток или апоптоза. Механизм действия препаратов из этой группы основан на блокировании деления клеток и инициировании их гибели.
Основная проблема химиотерапии заключается в том, что цитостатические препараты токсичны как для больных, так и для здоровых клеток. Они блокируют деление клеток по всему телу. Они повреждают особенно те ткани, в которых вырабатывается большое количество новых клеток, например, костный мозг. Этот механизм ответственен за серьезные побочные эффекты химиотерапии.
В настоящее время поиск новых противораковых препаратов сосредоточен на веществах, которые будут максимально вредны для раковых клеток, но не разрушают здоровые. Благодаря большим достижениям в области молекулярной биологии стало возможным создавать лекарства, которые работают иначе, чем классические цитостатики. Этот новый подход получил название таргетной терапии.
Таргетная терапия работает, блокируя путь передачи сигналов, стимулирующих деление раковых клеток. Он фокусируется на конкретном повреждении передачи информации, а не на самом делении клеток. Благодаря такому подходу новые препараты более избирательны в отношении раковых клеток, чем классические цитостатики. Такие препараты являются ингибиторами тирозинкиназы.
Как возникают неопластические изменения?
Раковые клетки возникают в результате мутации ДНК, то есть генетического материала, который содержит информацию об их правильном функционировании. Однако не все его повреждения приводят к образованию рака. Изменение должно касаться информации и разделения жизненного цикла. Здоровые клетки делятся, когда получают сигнал о необходимости. Если они повреждены, они подвергаются апоптозу или запрограммированной смерти. Раковые клетки не имеют этой регуляции и поэтому бесконтрольно делятся.
Мутации ДНК могут возникать спонтанно, сами по себе. Однако чаще всего неопластические изменения вызваны внешним фактором. Это могут быть химические мутагены, т. Е. Различные типы токсикантов, оказывающих токсическое действие на генетический материал. Например, такие токсины содержатся в сигаретном дыме. Есть также физические мутагены. В эту группу входят различные виды излучения, например УФ.
Онкогенные вирусы также обладают способностью вызывать неопластические изменения. Это связано с тем, как они размножаются в клетках человека. Вирусы вводят свой генетический материал в нашу ДНК, вызывая в ней изменения. Исследования показали, что иногда это модификации синтеза тирозинкиназ. Изменения этого типа нарушают контроль организма над циклами деления клеток.
Какова функция тирозинкиназ?
Тирозинкиназы - это ферменты, которые действуют как регуляторные белки. Они используются для передачи информации об основных функциях клетки, таких как рост, движение или деление. Поврежденные мутациями тирозинкиназы посылают ложную информацию, что приводит к образованию неопластических изменений.
Эти ферменты можно разделить на две группы: рецепторные киназы, расположенные на клеточных мембранах, и цитоплазматические киназы, расположенные внутри клетки. Рецепторные белки, обнаруженные в мембранах, получают информацию извне клетки в виде прикрепляющихся к ним химических молекул. Такой информацией может быть, например, призыв к началу деления клеток.
Внутриклеточные тирозинкиназы несут ответственность за передачу сигнала от рецепторных белков в клетку. Стимуляция киназ вызывает белковый каскад, который приводит к передаче сигнала в ядро клетки. Если это информация о начале деления клеток, оно будет начато после того, как оно будет передано цитоплазматическими киназами, которые ранее стимулировались рецепторными киназами. Эта система регулирования обеспечивает бесперебойную работу всех здоровых клеток организма.
Каковы последствия нарушения функции тирозинкиназ?
В результате мутаций такой способ передачи информации в клетке может нарушаться. Мутантные тирозинкиназы непрерывно передают информацию о начале деления клеток. Они не регулируются сигнальными молекулами. Это приводит к неконтролируемому размножению клеток и, как следствие, формированию неопластических изменений.
Было показано, что многие злокачественные новообразования, включая лейкоз, проявляют повышенную активность тирозинкиназ. Мутантные белки в этих неопластических поражениях слишком интенсивно поглощают и передают сигналы. Это приводит к нарушению клеточных процессов, таких как размножение и запрограммированная смерть.
Нарушение регуляции также может происходить через активацию автосекреторных ферментов. По ошибке тирозинкиназа стимулирует синтез собственного белка-активатора. Этот белок активирует киназу, которая повторно стимулирует синтез активатора. Это создает самоусиливающуюся петлю реакции. Этот тип ошибки в функционировании тирозинкиназ наблюдается, в частности, при раке груди, раке яичников, раке мочевого пузыря и раке мозга.
Как действуют ингибиторы тирозинкиназы?
Механизм действия ингибиторов тирозинкиназы основан на прикреплении этих препаратов к активному центру фермента. Таким образом, препарат блокирует активацию тирозинкиназы. Следствием этого является то, что передача информации ядру о начале нового деления прекращается.
Ингибиторы тирозинкиназы - эффективные препараты. Они проявляют избирательность в отношении неопластических клеток, благодаря чему вызывают меньше побочных эффектов, чем классические цитостатические препараты. Преимущество этих препаратов еще и в том, что большинство из них принимают внутрь. Это повышает комфорт приема и устраняет осложнения, связанные с внутривенным введением. Их безопасность использования, а также синергетический эффект делают их пригодными для использования вместе с классическими цитостатиками.
Ингибиторы тирозинкиназы сейчас успешно используются в терапии рака. Исследования новых препаратов из этой группы все еще продолжаются. Многие ингибиторы тирозинкиназы находятся в стадии клинической разработки.
Ингибиторы тирозинкиназы делятся на нерецепторные и рецепторные препараты.
Ингибиторы нерецепторной тирозинкиназы
Препараты из этой группы особенно активны против раковых клеток хронического миелолейкоза и острого лимфолейкоза. В эту терапевтическую группу входят:
- иматиниб - первый одобренный препарат, блокирующий активность тирозинкиназ. Применяется при лечении лейкемии и неоперабельных онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта. Лечение иматинибом позволяет достичь высокого процента ремиссии при относительно низких токсических эффектах. Самая большая проблема при терапии этим препаратом - резистентность. Это может развиться во время лечения, но у некоторых пациентов неопластические поражения также могут быть первично резистентными к иматинибу. Это касается 20-30% пациентов, поступающих на лечение впервые.
- дазатиниб - используется для лечения хронического миелоидного лейкоза при резистентности к иматинибу
- нилотиниб - также используется при резистентности к иматинибу
Ингибиторы рецепторной тирозинкиназы
В эту группу препаратов входят ингибиторы рецепторных киназ, расположенных на поверхности клеточных мембран. В зависимости от типа рецептора, на который действует ингибитор, его можно разделить на три типа:
Ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста используются при лечении злокачественных новообразований, например рака прямой кишки, шейки матки, легких и простаты.
В эту категорию входят:
- гефитиниб
- эрлотиниб
- лапатиниб
Ингибиторы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов блокируют образование новых кровеносных сосудов в неопластических поражениях. Почти все неопластические опухоли секретируют фактор роста эндотелия сосудов в ответ на недостаток кислорода. Стимулирует образование кровеносных сосудов в области опухоли. Это позволяет оксигенировать опухоль и ее дальнейшее увеличение. Этот процесс можно заблокировать с помощью ингибиторов соответствующих тирозинкиназ. В эту группу препаратов входят:
- семаксиниб
- ваталаниб
- сунитиниб
- сорафениб
Ингибиторы рецепторов фактора роста тромбоцитов используются при лечении миелоидного лейкоза, глиобластомы и многих других видов рака. Они также используются в качестве иммунодепрессантов при ревматоидном артрите. В эту группу входят:
тандутиниб
лефлуномид
Побочные эффекты ингибиторов тирозинкиназы
Побочные эффекты этих препаратов наблюдаются более чем у 70% пациентов. К счастью, они обычно имеют степень тяжести от умеренной до легкой. Интерстициальная пневмония - серьезное осложнение терапии, но возникает очень редко.
Наиболее частые побочные эффекты:
- понос
- изменения кожи
- слабость
- нарушение функции печени
Литература
- Płuański A, Piorek A. Побочные эффекты ингибиторов тирозинкиназы - руководство по лечению. Онкол Клин Практ 2016; 12: 113-118. DOI: 10.5603 / OCP.2016.0004. он-лайн доступ
- Ингибиторы тирозинкиназы в противоопухолевой терапии - Ингибиторы тирозинкиназы в противоопухолевой терапии, Катаржина Собаньска, Эдита Шалек, Агнешка Каминска, Эдмунд Гжешковяк, FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2011; 4: 185-190, онлайн-доступ
- Тирозинкиназы - новая цель противоопухолевой терапии, Иренеуш Майстерек, Дариуш Пытель, Януш Бласяк, Postępy Biochemii, доступ в режиме онлайн
Прочитать больше статей этого автора
---przyczyny-objawy-i-leczenie.jpg)
