Xalvobin

1 таблетка пау. содержит 150 мг или 500 мг капецитабина.

Действие

Капецитабин - это не цитотоксичный карбамат фторпиримидина, который действует как пероральный предшественник цитотоксической молекулы 5-фторурацила (5-FU). Метаболизм 5-ФУ в анаболическом пути блокирует метилирование дезоксиуридиловой кислоты до тимидиловой кислоты, что влияет на синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Включение 5-FU также приводит к ингибированию синтеза РНК и белка. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, дефицит тимидина, вызванный 5-ФУ, может привести к нарушению роста и гибели клеток. Последствия нарушения синтеза ДНК и РНК наиболее сильны в быстро делящихся клетках, которые быстро метаболизируют 5-ФУ. Капецитабин в комбинации с доцетакселом проявляет синергетический эффект, который может быть связан с повышением уровня тимидинфосфорилазы (фермента, ответственного за окончательное превращение капецитабина в 5-ФУ), вызванного доцетакселом. Капецитабин быстро и интенсивно всасывается после перорального приема. Сначала он метаболизируется в печени до 5'-DFCR карбоксилэстеразой, который затем превращается в 5'-DFUR под действием цитидиндезаминазы, которая в основном обнаруживается в печени и в опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-DFUR происходит с помощью тимидинфосфорилазы до 5-FU.Ферменты, участвующие в каталитической активации, присутствуют в опухолевых тканях, а также в более низких концентрациях в здоровых тканях. Эта последовательная ферментативная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям лекарства в опухолевых тканях. Капецитабин, 5'-DFCR, 5'-DFUR и 5-FU на 54%, 10%, 62% и 10% связаны с белком, главным образом с альбумином, соответственно. Затем 5-ФУ катаболизируется пиримидиндегидрогеназой до менее токсичного дигидро-5-фторурацила (FUH2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидоприопионовой кислоты (FUPA). В конечном итоге β-уреидопропионаза расщепляет FUPA до α-фтор-β-аланина (FBAL), который выводится с мочой. Активность пиримидиндегидрогеназы (DPD) является фактором, ограничивающим скорость. Дефицит DPD может привести к повышенной токсичности капецитабина. Период полувыведения капецитабина, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU и FBAL составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 ч соответственно. Капецитабин и его метаболиты удаляются преимущественно с мочой; 95,5% введенной дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимальное (2,6%). Основным метаболитом с мочой является FBAL, на долю которого приходится 57% введенной дозы. Около 3% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой.

Дозировка

Устно. Препарат должен назначаться только квалифицированным врачом, имеющим опыт применения противораковых препаратов. Рекомендуется тщательное наблюдение за всеми пациентами в течение первого цикла лечения. Лечение следует прекратить при прогрессировании заболевания или появлении симптомов значительной непереносимости препарата. Монотерапия. Рак толстой кишки, колоректальный рак, рак груди: рекомендуемая начальная доза составляет 1250 мг / м2. вводят дважды в день (утром и вечером; это соответствует общей суточной дозе 2500 мг / м2) в течение 14 дней с последующим 7-дневным периодом отдыха. Адъювантное лечение больных раком толстой кишки III стадии следует проводить в течение 6 мес. Рак толстой кишки и рак желудка. Рекомендуется снижение начальной дозы до 800-1000 мг / м 2 при приеме дважды в день в течение 14 дней с последующим 7-дневным периодом отдыха или до 625 мг / м 2. 2 раза в день при постоянном кормлении. При применении в сочетании с иринотеканом рекомендуемая начальная доза капецитабина составляет 800 мг / м2. Дважды в день в течение 14 дней с 7-дневным периодом отдыха, доза иринотекана составляет 200 мг / м2. в день 1. Добавление бевацизумаба к комбинированной схеме не требует изменения начальной дозы капецитабина. Перед введением цисплатина пациенты, получающие комбинированную терапию цисплатином, должны пройти предварительное лечение для поддержания адекватной гидратации и противорвотного лечения, как описано в SmPC по цисплатину. Премедикация противорвотными средствами рекомендуется пациентам, получающим капецитабин в комбинации с оксалиплатином согласно оксалиплатину SmPC. Продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком толстой кишки III стадии должна составлять 6 месяцев. В сочетании с доцетакселом рекомендуемая начальная доза капецитабина составляет 1250 мг / м2. Доза доцетаксела составляет 75 мг / м2 дважды в день в течение 14 дней с последующим 7-дневным периодом отдыха. в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели. Пациентам, получающим комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, перед введением доцетаксела следует начинать прием пероральных кортикостероидов, таких как дексаметазон, в соответствии с SmPC доцетаксела. Корректировка дозировки во время лечения. Токсические эффекты капецитабина могут быть уменьшены путем симптоматического лечения и / или корректировки дозы (прерывание лечения или снижение дозы). После снижения дозы ее не следует увеличивать в ходе дальнейшего лечения. При побочных эффектах, которые, по мнению лечащего врача, вряд ли могут быть серьезными или опасными для жизни, например, алопеция, дисгевзия, изменение ногтей, лечение можно продолжить на том же уровне дозы без снижения или отсрочки дозы. прием препарата. Пациенты, принимающие капецитабин, должны быть проинформированы о необходимости немедленно прекратить лечение при возникновении токсичности от средней до тяжелой. Дозы капецитабина, пропущенные из-за токсичности, позже не восстанавливаются. Рекомендуемая корректировка дозы капецитабина в связи с токсичностью (3-недельный цикл или непрерывная терапия). Токсичность 1 степени: без изменения дозировки. 2-я степень токсичности: 1-е проявление - в течение периода введения прервать лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 0-1, во время следующего цикла / введения ввести 100% дозы; 2-й случай - в течение периода приема прекратить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 0-1, во время следующего цикла / приема ввести 75% дозы; 3-й случай - в течение периода приема прекратить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до степени 0-1, во время следующего цикла / приема ввести 50% дозы; 4-е появление симптома - окончательно отменить прием препарата. Токсичность 3 степени: 1-е проявление - в течение периода приема прекратить лечение до разрешения токсичности до 0-1 степени, в течение следующего цикла / введения ввести 75% дозы; 2-й случай - в течение периода приема прекратить лечение до разрешения токсичности до 0-1 степени, в течение следующего цикла / приема ввести 50% дозы; 3-е появление симптома - окончательно отменить прием препарата. 4-я степень токсичности: 1-е появление - окончательно прекратить лечение или, если врач считает продолжение лечения наилучшим интересом пациента, прекратить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до 0-1 степени, затем 50% дозы следует ввести в течение следующего цикла / введения; 2-й случай - окончательно прекратить лечение. Пациентам с исходным числом нейтрофилов 9 / л и / или числом тромбоцитов 9 / л не следует лечить капецитабин. Если обычные лабораторные исследования во время цикла лечения показывают снижение количества нейтрофилов на 9 / л или снижение количества тромбоцитов на 9 / л, лечение капецитабином следует прекратить. Изменение дозы с учетом токсичности при применении капецитабина в 3-недельном цикле в сочетании с другими препаратами. Корректировку дозировки следует производить в соответствии с указаниями, приведенными выше для капецитабина, и в соответствии с соответствующим SmPC комбинированного препарата. Если в начале цикла лечения показано временное прекращение приема капецитабина или комбинированных препаратов, все лекарства следует прекратить до тех пор, пока не будут выполнены критерии повторного начала. Если во время цикла лечения возникают токсические эффекты, которые, по мнению лечащего врача, не вызваны применением капецитабина (например, нейротоксичность, ототоксичность), лечение капецитабином следует продолжить, а дозу препарата, используемого в комбинации, следует изменить в соответствии с соответствующей документацией на препарат. Если прием комбинированного препарата (-ов) будет окончательно прекращен, лечение капецитабином может быть возобновлено, если соблюдены критерии для начала такого лечения. Эта рекомендация применима ко всем показаниям и ко всем группам пациентов. Корректировка дозировки с учетом токсичности при постоянном применении капецитабина в сочетании с другими лекарственными средствами. Изменения следует вносить в соответствии с приведенными выше рекомендациями по капецитабину и согласно соответствующему протоколу SmPC для лекарств, используемых в комбинации. Особые группы пациентов. Нарушение функции печени. Недостаточные данные о безопасности и эффективности препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не могут быть использованы для рекомендации коррекции дозы. Также нет информации о применении препарата при поражении печени при циррозе или гепатите. Почечная недостаточность. Капецитабин противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 2). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью на момент планирования не требуется снижения дозы при начальной дозе 1000 мг / м2. Пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 51-80) мл / мин) во время планирования лечения не требуется корректировки дозировки Если расчетный клиренс креатинина снижается во время лечения Пациенты пожилого возраста Для монотерапии капецитабином не требуется снижения начальной дозы.При сочетании с доцетакселом рекомендуется снижение начальной дозы. капецитабина до 75% (950 мг / м2 два раза в день); если побочные эффекты не наблюдаются, дозу капецитабина можно осторожно увеличить до 1250 мг / м2 два раза в день Способ применения Таблетки следует глотать, запивая водой. в течение 30 минут после еды.

Показания

Адъювантное лечение после операции по поводу рака толстой кишки III стадии (стадия С по Дьюку). Лечение метастатического рака толстой и прямой кишки. Лечение первой линии распространенного рака желудка в сочетании со схемой на основе платины. Лечение в комбинации с доцетакселом пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективности цитотоксической терапии; предыдущее цитотоксическое лечение должно содержать антрациклины. Монотерапия пациентов с местнораспространенным или диссеминированным раком молочной железы после неэффективного лечения таксанами и антрациклиновыми схемами или у пациентов, которым противопоказано дальнейшее лечение антрациклинами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к капецитабину, фторурацилу или любому из вспомогательных веществ. В анамнезе имеются тяжелые и атипичные реакции на терапию фторпиримидином. Известный дефицит пиримидиндегидрогеназы (DPD). Тяжелая лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения. Тяжелая печеночная недостаточность. Почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл / мин). Лечение соривудином или его аналогами, например бривудином. Если есть противопоказания к применению препаратов, применяемых в сочетании с капецитабином, то такой препарат применять нельзя. Беременность и кормление грудью.

Меры предосторожности

Ограничивающие дозу побочные эффекты включают диарею, боль в животе, тошноту, стоматит и синдром кистей и стоп. Большинство побочных эффектов обратимы, и не требуется постоянного прекращения лечения, хотя последующие дозы могут быть отменены или дозы могут быть уменьшены. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением при возникновении тяжелой диареи и замене жидкости и электролитов в случае обезвоживания; может использоваться стандартное противодиарейное лечение; при необходимости уменьшите дозу капецитабина. Если происходит обезвоживание 2 степени (или выше), прием капецитабина следует немедленно прекратить и скорректировать гидратацию. Лечение не следует возобновлять до тех пор, пока пациент не будет достаточно гидратирован, а возбудитель обезвоживания не будет устранен или не будет должным образом контролироваться. Модификация применяемой дозы должна соответствовать нежелательному явлению, вызывающему обезвоживание. При синдроме ладони-стопы 2-й или 3-й степени введение капецитабина следует прервать до тех пор, пока явление не исчезнет или не снизится интенсивность до 1-й степени. После синдрома ладони-стопы 3-й степени следует уменьшить последующие дозы капецитабина. В сочетании с капецитабином и цисплатином использование витамина B6 для симптоматического лечения или вторичной профилактики синдрома кистей и стоп не рекомендуется из-за сообщений, предполагающих, что такая терапия может снизить эффективность цисплатина. Есть некоторые свидетельства того, что декспантенол эффективен в профилактике синдрома кисти и стопы у пациентов, получавших капецитабин. Из-за риска кардиотоксичности следует соблюдать особую осторожность у пациентов с тяжелыми сердечными заболеваниями, аритмией и ишемической болезнью сердца в анамнезе. Следует проявлять осторожность у пациентов с ранее существовавшей гипо- или гиперкальциемией; при заболеваниях центральной и периферической нервной системы (например, при метастазах О.Е. или невропатии); при сахарном диабете или электролитных нарушениях (риск обострения этих нарушений); лечение пероральными антикоагулянтами (риск кровотечения, мониторинг МНО или протромбинового времени и соответствующим образом скорректированная доза антикоагулянта). Пациенты с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести должны находиться под тщательным наблюдением, независимо от того, присутствуют ли они в печени. Лечение капецитабином следует прекратить, если связанное с ним повышение билирубина более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы или повышается уровень аминотрансферазы печени (АЛТ, AST) более чем в 2,5 раза. Монотерапия капецитабином может быть возобновлена, когда уровень билирубина падает до ≤3 x ULN или когда печеночные трансаминазы падают до ≤2,5 x ULN. Побочные реакции 3 или 4 степени чаще встречаются у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) и у пожилых людей. Тщательное наблюдение рекомендуется пациентам старше 60 лет. Опасные для жизни токсические симптомы острой передозировки могут возникать у пациентов, принимающих капецитабин, у которых ранее было известно об отсутствии активности DPD. В случае токсичности 2–4 степени лечение следует немедленно прекратить до исчезновения наблюдаемой токсичности. Решение о постоянном прекращении приема препарата следует принимать на основании клинической оценки, времени начала, продолжительности и тяжести наблюдаемых токсических эффектов. Пациенты, особенно с заболеваниями глаз в анамнезе, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет офтальмологических осложнений, таких как кератит или другие заболевания роговицы. Офтальмологическое лечение следует начинать, если это клинически обосновано. При возникновении тяжелых кожных реакций лечение капецитабином следует прекратить. Применение капецитабина у детей и подростков по показаниям на рак толстой и толстой кишки, желудка и груди нецелесообразно.

Нежелательная активность

Капецитабин в качестве монотерапии. Очень часто (все степени): анорексия, диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе, ладонно-подошвенный синдром эритродизестезии, утомляемость, астения. Общие (все степени): инфекция вирусом герпеса, ринофарингит, инфекция нижних дыхательных путей, нейтропения, анемия, обезвоживание, потеря веса, бессонница, депрессия, головная боль и головокружение, летаргия, парестезия, дисгевзия, усиление слезотечения, конъюнктивит, раздражение глаз, тромбофлебит, одышка, носовое кровотечение, кашель, насморк, желудочно-кишечное кровотечение, запор, боль в верхней части живота, диспептические симптомы, метеоризм, сухость во рту, жидкий стул, гипербилирубинемия, аномальные параметры функция печени, сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, изменения ногтей, боли в конечностях, боли в спине, боли в суставах, лихорадка, периферические отеки, плохой самочувствие, боль в груди.Нечасто (3-4 степень или считается значительным): сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба, липома, фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия; МНО увеличенное / увеличенное протромбиновое время, гиперчувствительность, сахарный диабет, гипокалиемия, нарушения аппетита, недоедание, гипертриглицеридемия, состояние спутанности сознания, панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо, афазия, нарушение памяти, атаксия, обморок, нарушение равновесия, сенсорные нарушения, периферическая нейропатия , снижение остроты зрения, диплопия, головокружение, боль в ушах, нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмии, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение, тромбоз глубоких вен, гипертензия, петехии, пунктат артериальная гипотензия, приливы, периферическая зябкость, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоэмболия легочной артерии, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке, кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боли внизу живота, эзофагит, дискомфорт в желудке, в бронзе ха, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в стуле, желтуха, волдыри, изъязвление кожи, сыпь, крапивница, реакция светочувствительности, ладонная эритема, отек лица, пурпура, рецидив лучевых симптомов после повторного приема, отек суставов, боль в костях, лицевая боль, скелетно-мышечная жесткость, мышечная слабость, гидронефроз, недержание мочи, гематурия, ночное мочеиспускание, повышение креатинина в крови, генитальное кровотечение, отек, озноб, гриппоподобные симптомы, жесткость мышц, повышение температуры тела . Редкие / очень редкие (постмаркетинговый опыт): токсическая лейкоэнцефалопатия, стеноз слезного протока, нарушение роговицы, кератит, точечный кератит, фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пуанты, брадикардия, вазоспазм. , печеночная недостаточность, холестатический гепатит, кожная красная волчанка, острые кожные реакции, например болезнь Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Капецитабин в комбинированной терапии - побочные эффекты, возникающие в дополнение к симптомам, наблюдаемым после применения препарата в монотерапии или когда они возникают в группе с большей частотой, чем при монотерапии. Очень часто (все степени): нейтропения, лейкопения, анемия, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, снижение аппетита, парестезия, дизестезия, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение вкусового восприятия, головная боль, слезотечение, отек нижних конечностей, отек нижних конечностей. эмболия и тромбоз, боль в горле, ненормальное ощущение в горле, запор, несварение желудка, алопеция, заболевание ногтей, боль в мышцах, боль в суставах, боль в конечностях, жар, слабость, сонливость, непереносимость температуры. Общие (все степени): опоясывающий лишай, инфекция мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекция верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция, лабиальный герпес, угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения, гиперчувствительность, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия. нарушения сна, беспокойство, нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции гиперчувствительности, гипестезия, нарушения зрения, синдром сухого глаза, боль в глазах, нарушение зрения, нечеткость зрения, шум в ушах, потеря слуха, фибрилляция предсердий, ишемия / сердечный приступ, приливы крови, гипотония, гипертонический криз, гиперемия, флебит, икота, боль в горле и гортани, дисфония, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы во рту, гастрит, увеличение живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия ректальное кровотечение, боли внизу живота, чувство жжения во рту, высыпания Ощущение во рту, гипестезия во рту, дискомфорт в животе, дисфункция печени, гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость, боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость, гематурия, протеинурия, снижение почечного клиренса креатинина , болезненное мочеиспускание (дизурия), мукозит, боль в конечностях, боль, озноб, боль в груди, гриппоподобное заболевание, лихорадка, реакция, связанная с инфузией, реакция в месте инъекции, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции ушибы. Редко / очень редко (постмаркетинговый): острая почечная недостаточность, вызванная обезвоживанием. Был статистически значимо повышенный риск синдрома ладони-стопы и диареи и сниженный риск нейтропении у женщин. Пациенты пожилого возраста (≥60 лет) и пациенты с почечной недостаточностью имеют повышенную частоту побочных реакций 3 и 4 степени.

Беременность и период лактации

Не используйте во время беременности (капецитабин может нанести вред нерожденному ребенку) и грудного вскармливания (животные обнаружили значительные количества капецитабина и его метаболитов в молоке). Во время лечения следует использовать эффективные средства контрацепции.

Комментарии

Препарат может вызвать головокружение, усталость и тошноту, что может повлиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Взаимодействия

Лечение капецитабином увеличивало AUC для S-варфарина (субстрат CYP2C9) на 57% с увеличением INR на 91%; не влияет на метаболизм R-варфарина (субстрат CYP1A2 и CYP3A). Эти результаты показывают, что капецитабин снижает активность изофермента 2C9, но не влияет на изоферменты 1A2 и 3A4. Пациенты, принимающие капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумарина, должны регулярно контролировать параметры коагуляции (ПВ или МНО) и соответственно корректировать дозы антикоагулянтов. Следует проявлять осторожность при одновременном применении капецитабина с другими субстратами CYP2C9, например, фенитоин - уровни фенитоина следует регулярно контролировать, поскольку они могут повышаться. Фолиевая кислота не оказывает значительного влияния на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, однако влияет на фармакодинамику капецитабина и может увеличивать его токсичность - максимальная переносимая доза (МПД) капецитабина ниже, всего 2000 мг / м 2. ежедневно при одновременном применении с фолиевой кислотой (30 мг перорально 2 раза в сутки). Степень токсичности может иметь значение при изменении схемы лечения с 5-фторурацила в комбинации с фолиевой кислотой (5-FU / LV) на схему, содержащую капецитабин. Это также может быть важно при добавлении фолиевой кислоты в случае дефицита фолиевой кислоты из-за сходства фолиевой кислоты и фолиевой кислоты. Соривудин подавляет пиримидиндегидрогеназу, увеличивает токсичность фторпиримидинов, с риском смерти - капецитабин нельзя применять одновременно с соривудином или его производными, такими как бривудин; Между прекращением лечения соривудином или его производными и началом лечения капецитабином должен быть интервал не менее 4 недель. Антациды (гидроксид алюминия и гидроксид магния) вызывают небольшое повышение уровня капецитабина и одного из его метаболитов (5'-DFCR) в крови; однако не было эффекта на 3 основных метаболита (5'-DFUR, 5-FU и FBAL). Аллопуринол может снижать эффективность 5-ФУ - следует избегать одновременного приема аллопуринола с капецитабином. Максимально переносимая доза (МПД) капецитабина при совместном применении с интерфероном альфа-2а (3 МЕ / м2 / день) ниже, всего 2000 мг / м2. в день. MTD капецитабина в сочетании с лучевой терапией рака прямой кишки ниже и составляет всего 2000 мг / м2 в день при непрерывном или ежедневном применении с понедельника по пятницу в течение 6-недельного курса лучевой терапии. Не было клинически значимых различий в воздействии капецитабина или его метаболитов, свободной платины или общей платины, когда капецитабин вводился в комбинации с оксалиплатином или в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом. Не наблюдалось клинически значимых эффектов бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов в присутствии оксалиплатина. Одновременный прием пищи снижает абсорбцию капецитабина, однако рекомендуется вводить препарат сразу после еды, так как все данные о безопасности и эффективности препарата основаны на этом методе приема.

Препарат содержит вещество: капецитабин.